LSD je prvi sintetizirao švicarski hemičar Albert Hofmann 1938. godine iz lizerginske kiseline koristeći zrnaste gljive u pokušaju da razvije novi analeptik. Hofmann je otkrio njegove zloglasne efekte nakon što je nenamjerno upio relativno veliku količinu kroz svoju kožu. Nakon toga, LSD je podigao izuzetno interesovanje za psihijatriju 1950-ih i ranih 1960-ih, a Sandoz ga je distribuirao istraživačima u pokušaju da pronađe tržišnu upotrebu.
Psihijatri uz pomoć LSD-a praktikovali su 1950-ih i 1960-ih godina od strane psihijatara sa obećavajućim rezultatima u liječenju stanja kao što je alkoholizam. LSD i drugi psihodelici su postali sinonim za kontrakulturni pokret koji je doveo do toga da se LSD smatra prijetnjom za američku administraciju, a kasnije je označen kao supstanca na Popisu I 1968. godine.
